一个伟大的发明：人类第一个靶向降胆固醇药的诞生 - 德化论坛

1995年，阿尔伯茨在默克实验室。图片：Merck

撰文 | 王丹红（《知识分子》专栏作者）

责编 | 陈晓雪

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洛伐他汀的发明，是一个从基础研究发现到药物研制的漫长历程。美国国家卫生研究院（NIH）的生物化学家厄尔·雷切·施塔特曼博士，则是奠定这一造福人类健康事业基石的巨人。

2018年7月3日出版的《纽约时报》刊登了一则讣告，美国生物化学家阿尔弗雷德·阿尔伯茨（Alfred Alberts，1931-2018），人类第一个靶向胆固醇药物的发明人，6月16日在科罗拉多因心脏病逝世，享年87岁。

阿尔伯茨的人生如此独特：他接受了博士训练但未曾获得博士学位；他三十多年持之以恒，发明了第一个降胆固醇药洛伐他汀（lovastatin）；他不愿劳神写医学论文，名字甚至不为同行所知，但抢救他的医生们获知他的巨大贡献时，给了他摇滚巨星般的礼遇……

阿尔伯茨辞世后，美国科学院院士、默克前总裁、89岁的罗伊·瓦杰洛斯（Roy Vagelos） 博士在接受《纽约时报》采访时说：阿尔伯茨是我的左膀右臂，我们相知相识60多年，亲如兄弟。

在自己的诸多论文中，瓦杰洛斯将阿尔伯茨列为共同作者，但对于洛伐他汀的荣誉归属，瓦杰洛斯认为，“洛伐他汀是阿尔伯茨的发现。”

2005年10月，瓦杰洛斯博士在北京故宫 王鸿飞摄

2005年10月，我在北京采访瓦杰洛斯先生并阅读他的传记时，第一次知道了阿尔伯茨和洛伐他汀发明的动人故事。

洛伐他汀的发明，是一个从基础研究发现到药物研制的漫长历程，许多科学家做出了重要贡献。在这个过程中，如果说，瓦杰洛斯是领导或掌舵人，那么阿尔伯茨则是核心力量，他们之间传奇般的伟大合作，造就了洛伐他汀的发明。

今天，我想跟大家分享这段坚忍执着、精诚合作、共享盛誉的发明经历，以缅怀为人类健康事业做出卓越贡献的英雄——阿尔弗雷德·阿尔伯茨。

目录

一 1956年 当伯乐遇见千里马

二 1959年 特立独行的研究者

三 胆固醇和心脏疾病

四 1975年 默克制药转折点

五 1978年 寻找锁匙酶抑制剂

六 1980年 功败垂成时

七 1987年 重磅炸弹洛伐他汀

八 2018年 “这像是一个梦”

一、当伯乐遇见千里马

美国生物化学家厄尔·雷切·施塔特曼（Earl Reece Stadtman，1919–2008）博士，以研究酶和厌氧菌著名，1979年获美国国家科学奖章。来源：https://wikivisually.com/wiki/Earl_Reece_Stadtman

当时，阿尔伯茨在马里兰大学细胞生物学系攻读博士学位，同时在施塔特曼的实验室做技术员，他努力寻找自己在科学中的位置。他想明白了自己事业中的三个问题：厌恶教学、热爱实验室研究、不喜欢写论文。在马里兰大学施塔特曼教授的生物化学课堂上，他被深深激发。

——瓦杰洛斯

1955年夏天，作为纽约哥伦比亚大学医学院的医学博士，26岁的瓦杰洛斯在波士顿麻萨诸塞总医院完成了培训。他准备到美国陆军以医学军官身份注册，履行自己因学业而推迟的两年部队服役期。

病区护士长获知了他的计划，建议道：“你应该考虑到NIH工作，我男友也在那儿服役。”

瓦杰洛斯随即到NIH访问两天。当获知NIH可以将他的部队服役期转到公共卫生机构时，他决定到NIH做一名研究医生，一半的时间照顾心脏病患者，一半的时间做研究。

年长10岁的生物化学家厄尔·雷切·施塔特曼博士，成为瓦杰洛斯在那里遇到的第一个贵人。在他的激励下，瓦杰洛斯从一名医生成为医学科学家。

访问结束后，当瓦杰洛斯在NIH的国家心脏研究所（National Heart Institute）面试时，施塔特曼博士说：“从来没有一个医学博士（M.D.）做过我的博士后，我的博士后都有博士学位（Ph.D）。”他担心，瓦杰洛斯只是在医学院上过一门生物化学课程，是否会对自己的几项研究产生真正的兴趣呢？

不过，他还是耐心地向这位年轻人解释了自己的研究。

从本质上讲，生物化学家试图从分子水平上解释生命过程。通过研究三类基本有机分子：碳水化合物、蛋白质和脂肪，这一学科已取得实质性进展。生物化学反应与生命功能息息相关，从植物、动物、微生物到人类，生命体通过这一反应实现营养与能量的转化，以生长、繁殖；生物化学反应发生在细胞里，每一个反应都由相应的特定酶所激发和调控。

施塔特曼研究微生物的新陈代谢，即微生物如何产生和保存能量、生长过程怎样被酶所调控。

19世纪，科学家们已经发现，酵母与消化有关，而英文单词“酶（enzyme）”源自希腊词“in yeast”。20世纪，生物化学的纯化技术革命化地促进了生命科学的发展，生物化学家们第一次发现：酶是具有复杂分子结构的蛋白质；不同于脂肪或糖等有机分子，蛋白质具有神奇的催化功能；蛋白质大分子具有不同种类的位点，而生命中的化学反应就在这些位点在发生、催化。

1950年代，科学家们开始认识到蛋白质的三维结构，并试图用放射性同位素绘制出这种结构。酶学成为了当时的热门科学，吸引了众多像施塔特曼一样的优秀生物学家。

在施塔特曼实验室，瓦杰洛斯逐渐知道：像其它催化剂加速化学反应，细胞中的酶也是一种神奇的催化剂：极小量就能引发极高速度的反应；在细胞里，几个酶分子就能将糖高速转化为脂肪；而且，酶具有高度的专一性：分解脂肪产生能量的酶，完全不同于产生脂肪储存能量的酶。

人体内有100万亿个细胞，细菌则是单细胞有机体，然而，宇宙中生命的生物反应原理是一致的。因此，施塔特曼选择对细菌对研究对象，目的是在分子水平上研究生命体的生物化学反应、鉴别出控制相关反应的酶。进一步，通过酶的研究，研究人员能分析到相关疾病如何改变生命中相应的生物化学反应，从而寻找更好的治疗方法。

“施塔特曼先生似乎完全不在乎自己所做研究的实际医学应用，他致力于探讨基本问题，我也被这种基础研究所激励，但作为一名医学生，我被酶在医学中的潜在应用所深深吸引。我看见施塔特曼的微生物实验正在奠定现代医学的生物化学基石。”

与此同时，施塔特曼一步步将瓦杰洛斯引领上研究之路。